A menudo, la medicina eficaz también es peligrosa. Muchos de los compuestos químicos capaces de detener una enfermedad o frenar un tumor son tan potentes en su forma más pura que pueden causar daños en el organismo mucho antes de alcanzar su objetivo. ¿Cómo lograr, entonces, que lleguen a su destino sin provocar efectos negativos? La respuesta está en una estrategia de camuflaje biológico: los profármacos.
En torno a este concepto gira la investigación desarrollada por el grupo del profesor José Luis Mascareñas en el CiQUS, firmada por Mauro Mato como primer autor, y Adrian Rivas, Alba Casas y María Tomás. Según explica Mascareñas, entre el 10-15% de los fármacos empleados en hospitales se administran como profármacos. Estos compuestos se activan en el propio organismo, generalmente mediante enzimas. "Se reducen los efectos secundarios y mejora la solubilidad y el transporte", señala.
Sin embargo, este enfoque presenta una limitación importante que pretenden solucionar desde el CiQUS: "La falta de control externo sobre la activación temporal y localizada del fármaco", apunta el investigador. Tradicionalmente, una de las opciones para activar profármacos desde el exterior se basaba en el uso de luz. No obstante, esto requiere habitualmente radiación de alta energía, como la ultravioleta, que puede resultar dañina.
En este contexto, el equipo del Centro Singular propone una alternativa innovadora: una activación dual que combina fotosensibilizadores y luz visible. "El fármaco solo se activa en el punto donde coinciden ambos elementos, lo que permite un control mucho más preciso de su actividad", explica Mascareñas. Pero, ¿cuál es el principio que sustenta esta estrategia?
Un nuevo concepto
El trabajo del equipo compostelano va más allá de una herramienta útil: introduce un cambio conceptual. Por este motivo, la investigación, publicada en la revista de referencia de la química mundial, el Journal of the American Chemical Society, llamó la atención de los editores de Nature Synthesis, que le dedicaron un artículo editorial especial. Hasta ahora, para que un profármaco pudiera activarse mediante luz, debía contar con un grupo amino en su estructura —un átomo de nitrógeno que sobresale de la molécula—. "Si no tienes ese grupo, no puedes modificarlo para convertirlo en profármaco", señala Mascareñas.
La novedad reside en que, gracias al uso de sales de tiantreno —compuestos que contienen azufre—, ya no es necesario ese grupo amino. "No estamos limitados a eso; podemos actuar directamente sobre los esqueletos carbonados de la molécula", explica Mascareñas. Teniendo en cuenta que muchos fármacos presentan esqueletos basados en carbono, esta técnica amplía notablemente el número de compuestos que pueden ser desactivados y posteriormente reactivados a voluntad.
Investigación pionera
"Describimos una forma innovadora de activar profármacos con luz y a través de reacciones químicas que implican la formación controlada de radicales libres", indica Mascareñas. Este punto resulta especialmente interesante, ya que los radicales suelen asociarse con efectos nocivos. "Este trabajo demuestra que podemos producir radicales benignos 'a medida' en sistemas vivos, y de forma controlada en tiempo y espacio", destaca el catedrático, lo que abre un nuevo campo de investigación en la frontera entre la química y la biomedicina.
Posibles aplicaciones médicas
Como prueba de concepto, el equipo empleó una aplicación antifúngica. Un tratamiento de este tipo, muy potente, podría circular por todo el organismo y dañar células sanas antes de llegar al foco de la infección. Para evitarlo, el fármaco se modifica previamente con las sales de tiantreno, permaneciendo inactivo durante su circulación. Solo al llegar a la zona afectada se activa mediante luz visible. "No es la aplicación que pueda tener el mayor impacto, pero sí una demostración sencilla de que el método funciona", matiza José Luis Mascareñas.
Las principales aplicaciones podrían orientarse hacia enfermedades tumorales, como el melanoma, o patologías de la piel, donde el uso de la luz resulta viable. También podría emplearse en enfermedades oculares. "El compuesto se distribuye por todo el cuerpo sin causar daño, y solo se activa en el lugar donde se aplica la luz en el ojo", explica.
Una importante huella
La investigación del CiQUS se encuentra aún en una fase conceptual y no ha sido validada en animales. Se trata de una primera aproximación que abre nuevas vías de trabajo. "Nosotros no pretendemos hacer ciencia para que llegue directamente a los pacientes, sino para llenar el depósito de conocimiento; ese conocimiento lo podemos usar nosotros u otros grupos del mundo, y así puede tener mucho más valor e incluso propiciar aplicaciones que no visualizamos", aclara Mascareñas.
Desde Galicia, este hallazgo abre nuevas puertas a la biomedicina. El avance es doble: por un lado, introduce una nueva forma de emplear radicales en sistemas vivos; por otro, propone una estrategia innovadora para el diseño y aplicación de profármacos. Un punto de partida que podría marcar el futuro de las terapias más precisas y seguras.
Por Andrea Veiga, GCiencia.
Referencia: Photoredox Unmasking of Aromatic C–H Bonds in Living Environments Enabled by Thianthrenium Salts (publicado en Journal of the American Chemical Society).
A la izquierda, una muestra de control de un crecimiento normal del hongo en presencia del profármaco (que contiene el tiantreno). A la derecha, se puede ver cómo deja de crecer después del tratamiento con luz roja y un fotocatalizador. Foto: José Luis Mascareñas.
El CiQUS cuenta con el reconocimiento CIGUS de la Xunta de Galicia, que acredita la calidad e impacto de su investigación, y recibe apoyo financiero de la Unión Europea a través del Programa Galicia FEDER 2021-2027.